Reflexiones sobre la investigación traslacional en salud y el caso COVID-19 en Argentina / Reflections on translational health research and the COVID-19 case in Argentina

La Red de Investigación Traslacional en Salud del CONICET está coordinando esfuerzos para avanzar en la medicina traslacional. Los investigadores en salud comienzan y dirigen sus investigaciones con el objetivo de mejorar la salud y calidad de vida de la población. Un sistema de investigación eficiente debe abordar los problemas de salud de importancia para las poblaciones y las intervenciones y resultados que los pacientes y los profesionales de la salud consideren importantes. Las recomendaciones tienen que ver con grandes grupos temáticos que son (a) explicitar la relevancia de la investigación y, por tanto, sus prioridades (b) mejorar la metodología de investigación (c) transparentar la gestión y regulación de la investigación (d) aumentar la accesibilidad a todos los resultados relevantes, y (e) mejorar la manera en que se difunde la investigación. La reciente pandemia de COVID-19 ha sido una clara demostración de cómo el sistema de investigación del país ha unido las más diversas disciplinas para, en forma conjunta, brindar soluciones para enfrentarla. La reciente experiencia consolida que haya un mecanismo activo y transparente de identificación de prioridades en el país y la unión de esfuerzos de financiamiento y de investigadores en brindar soluciones a dichas prioridades. La investigación traslacional en salud significa el trabajo mancomunado de las más diversas disciplinas de investigación en salud para, en forma conjunta, obtener intervenciones eficaces y efectivas que impacten en la mejoría de la salud y la calidad de vida de la población.

CONICET's Translational Health Research Network is coordinating efforts to advance in translational medicine. Health researchers initiate and focus their research with the aim of improving the health and quality of life of the population. An efficient research system should address health problems relevant to the population resulting in interventions and outcomes important for patients and health professionals. Recommendations to achieve this involve large thematic areas like (a) to set research priorities; (b) to improve research methodology; (c) to make research management and regulation transparent; (d) to increase accessibility to all results; and (e) to improve research dissemination. The recent COVID-19 pandemic has been a clear demonstration of how the country's research system has united the most diverse disciplines to jointly provide solutions to address it. An active and transparent mechanism to identify priorities in the country and to unite funding and research efforts to provide solutions to those priorities is proposed. Translational health research means the joint work of the most diverse health research disciplines in order to jointly obtain efficient and effective interventions to improve the health and quality of life of the population.

Síndrome de osteoporosis-pseudoglioma: a propósito de un caso pediátrico de osteoporosis primaria / Osteoporosis-pseudoglioma Syndrome: a pediatric case of primary osteoporosis

La osteoporosis es un trastorno para tener en cuenta en niños con patologías crónicas graves o con algunas enfermedades genéticas que predisponen al incremento de la fragilidad ósea. La osteoporosis primaria es una entidad con etiologías emergentes y puede ocurrir en forma sindrómica. La asociación con pliegues retinianos congénitos debe orientar al diagnóstico de osteoporosis-pseudoglioma (OMIM 259770), síndrome poco frecuente (prevalencia de 1/2000000), que se origina por la pérdida de función de la proteína LRP5 (low-density lipoprotein receptor-related protein 5) y compromete la vía de señalización de Wnt/ß-catenina. Se presenta el caso de un niño con pliegues retinianos congénitos, ceguera progresiva y múltiples fracturas cuyo estudio clínico, bioquímico y genético confirmó el diagnóstico de osteoporosis primaria debido a una nueva variante inactivante en el gen LRP5 en homocigosis

Osteoporosis should be considered in children with severe chronic diseases or in association with some genetic diseases that bear an increased risk of bone fragility. Primary osteoporosis is an entity in which emerging aetiologies are being recognized. Its association with congenital retinal folds should guide the diagnosis to the Osteoporosis-Pseudoglioma syndrome (OMIM 259770), a rare disease (prevalence of 1/2000000), caused by the loss of function of the protein LRP5 (low-density lipoprotein receptor-related protein 5) resulting in the alteration of the Wnt/ß-catenin signalling pathway. We report the case of a child with congenital retinal folds, progressive loss of vision and multiple fractures whose clinical, biochemical and genetic studies confirmed the diagnosis of primary osteoporosis due to a novel homozygous inactivating variant in LRP5

Orquidopexia tardía en niños con criptorquidia y aumento del riesgo de cáncer testicular / Late orchiopexy in boys with cryptorchidism and increased risk of testicular cancer

La criptorquidia se define como la falta de descenso a la porción inferior del escroto de uno o ambos testículos. Constituye el trastorno endocrinológico más frecuente en el varón y puede formar parte de enfermedades sindrómicas diversas o presentarse de manera aislada. La criptorquidia es un reconocido factor de riesgo asociado a infertilidad y cáncer testicular en la adultez. Sin embargo, no hay consenso sobre el momento óptimo para efectuar la orquidopexia y así disminuir el riesgo de cáncer testicular. Realizamos una revisión sistemática de la literatura en las bases norteamericana Medline y latinoamericana Lilacs con el objetivo de analizar la evidencia existente sobre el riesgo de desarrollar cáncer testicular asociado a una orquidopexia tardía en pacientes con antecedente de criptorquidia. Para llevar a cabo la búsqueda utilizamos las siguientes palabras claves: "Cryptorchidism", "Testicular neoplasm" y "Orchidopexy". Luego de filtrar y analizar los trabajos hallados, cuatro cumplieron con todos los criterios de la búsqueda. Esta revisión sistemática nos permite concluir que los pacientes con antecedente de criptorquidia presentan un riesgo incrementado de cáncer testicular y que dicho riesgo se incrementa a medida que la corrección de la criptorquidia se posterga, aunque se realice antes del inicio puberal

Cryptorchidism is defined as the lack of testicular descent to the lower part of the scrotum and can involve one or both testicles. It represents the most frequent endocrine disease in male children and it can occur as an isolated disorder or as a syndromic disease feature. Cryptorchidism is a highly recognized risk factor for infertility and testicular cancer in adulthood. Nevertheless, there is no consensus about the ideal time for orchidopexy aimed to decrease testicular cancer risk. We developed a systematic review of the literature through two databases: the North American Medline and the Latin American Lilacs to analyse the available evidence up to now about testicular cancer risk linked to delayed orchidopexy in patients with cryptorchidism. We used "Cryptorchidism", "Testicular neoplasm" and "Orchidopexy" as key words to conduct our search. We then filtered and evaluated the articles matching our search and four of them fulfilled the search criteria. This systematic review allows us to conclude that there is an increased risk for testicular cancer in patients with cryptorchidism and that risk is higher when treatment is delayed despite being accomplished before puberty

Afectación de la función testicular en niños con criptorquidia / Testicular dysfuntion in boys with cryptorchidism

Introducción: La capacidad funcional del testículo en los niños con criptorquidia ha recibido poca atención. La hormona anti-mülleriana (AMH), producida por la célula de Sertoli, es el marcador ideal para evaluar la función testicular durante la infancia. Objetivo: Caracterizar la función testicular en niños prepuberales antes de la orquidopexia. Investigar la asociación entre función testicular y las características de la criptorquidia. Pacientes y métodos: Estudio de corte transversal y analítico, retrospectivo. Medida de resultado principal: concentración de AMH. Medidas de resultados secundarias: concentraciones de gonadotrofinas y testosterona. Para comparación, se utilizaron los niveles hormonales de 179 niños normales. Resultados: Se seleccionaron 186 pacientes con criptorquidia bilateral y 124 con criptorquidia unilateral. La mediana de SDS de AMH fue menor a 0 en ambos grupos. La concentración sérica de AMH fue más baja en pacientes con criptorquidia bilateral que en niños controles y en niños con criptorquidia unilateral. La testosterona estuvo disminuida en niños menores de 6 meses. Las gonadotrofinas estuvieron aumentadas en un bajo porcentaje de los casos. Conclusión: Los niños prepuberales con criptorquidia, especialmente aquellos con criptorquidia bilateral, tienen menor producción de AMH y una considerable prevalencia de disfunción testicular

Introduction: Little information is available on testicular function in boys with cryptorchidism. Anti-müllerian hormone (AMH) is a good marker of testicular functionin childhood. Objective: the aim of this study was to assess testicular function in boys with cryptorchidism before orchiopexy, and to look for an association between testicular function and features of cryptorchidism. Patients and methods: We performed a cross-sectional, retrospective study. Main outcome measure was serum AMH concentration, and secondary variables were gonadotropin and testosterone concentrations. For comparison, levels in 179 normal boys were compared. Results: 186 boys with bilateral cryptorchidism and 124 with unilateral cryptorchidism were included. Mean SDS AMH was below 0 in both groups. Mean serum AMH was lower in boys with bilateral cryptorchidism, as compared to unilateral cryptorchidism and controls between 6 months and 8.9 years of age. Testosterone was lower than normal in boys < 6 months of age. Gonadotropins were rarely affected. Conclusions: Prepubertal boys with cryptorchidism, especially those with bilateral forms, have a lower AMH production, reflecting testicular dysfunction

Criptorquidia: desde la embriología al tratamiento / Cryptorchidism: from embryology to treatment

La criptorquidia es la anomalía genital más común en el recién nacido varón y a pesar de que su evaluación y tratamiento han progresado con las décadas, siguen existiendo muchas controversias al respecto. En todo niño, el examen físico genital debe buscar la presencia de las gónadas en el escroto, en su ausencia, debe tratar de distinguirse si la anomalía es unilateral o bilateral, definiéndose con la mayor precisión posible la posición de estas y distinguiéndose entre testículo criptórquido, ectópico y retráctil junto con la valoración de la existencia de tejido testicular funcional a través de estudios hormonales. El tratamiento puede ser hormonal o quirúrgico, este último no se recomienda antes del año de edad además corresponde a la terapia más exitosa para reubicar el testículo en el escroto en aquellos pacientes con gónadas en posición inguinal alta, abdominal o en posición ectópica, o en aquellos en los que la terapia hormonal ha fallado. Por otro lado, la terapia hormonal se recomienda en mayor medida cuando las gónadas están en posición inguinal media, baja o escrotal alta. El tratamiento apunta a reducir, aunque no siempre logra evitar los posibles problemas a largo plazo de infertilidad y cáncer de testículo. MÉD UIS. 2015;28(3):371-80.

Cryptorchidism is the most frequent genital anomaly in the newborn male. Although significant progress has been made in the assessment and treatment of cryptorchidism, several controversies still exist. In every boy, the physical examination should seek the presence of the gonads in the scrotum. Otherwise, it should be made clear whether cryptorchidism is unilateral or bilateral, the position of the gonad should be defined as precisely as possible, distinguishing between cryptorchidism, ectopia and retractile testes. Hormonal laboratory studies help assessing the existence of functional testicular tissue. Treatment may be hormonal or surgical. The latter is not recommended before the age of 1 year. Surgery has the highest rates of success in patients with gonads in high inguinal, abdominal or ectopic position, or when hormonal treatment has failed. Hormonal treatment may be successful in patients with gonads in low inguinal or high scrotal position. Treatment aims to reduce, although it does not always avoids, the risks of infertility and of testicular cancer in the long term. MÉD UIS. 2015;28(3):371-80.

Utilidad de la hormona anti-Mülleriana (AMH) y la inhibina B en el diagnóstico del hipogonadismo en el niño

Durante la infancia, el eje hipotálamo-hipófiso-testicular se encuentra parcialmente quiescente: bajan los niveles de gonadotrofinas y la secreción de testosterona disminuye siguiendo a la caída de la LH. Por el contrario, las células de Sertoli están activas, como lo demuestran los niveles séricos de hormona anti-mülleriana (AMH) e inhibina B. Por lo tanto, el hipogonadismo en la infancia puede ser puesto en evidencia, sin necesidad de pruebas de estímulo, si se evalúa la función de las células de Sertoli. La AMH sérica es alta desde la vida fetal hasta el inicio de la pubertad. La producción testicular de AMH aumenta en respuesta a la FSH pero es potentemente inhibida por los andrógenos. La inhibina B es alta en los primeros años de la vida, luego disminuye parcialmente aunque permanece claramente más alta que en las mujeres, y aumenta nuevamente en la pubertad. Las concentraciones séricas de AMH e inhibina B son indetectables en pacientes anórquidos. En el hipogonadismo primario que afecta a todo el testículo, establecido durante la vida fetal o la infancia, todos los marcadores testiculares están bajos. Cuando en el hipogonadismo están afectadas sólo las células de Leydig, la AMH y la inhibina B sérica son normales y/o altas, mientras que están bajas cuando se ven afectadas las células de Sertoli. La AMH y la inhibina B están bajas en varones con hipogonadismo central en edad prepuberal y continúan bajas en edad puberal. El tratamiento con FSH induce un aumento en los niveles séricos de los marcadores de la célula de Sertoli. En conclusión, la determinación de los niveles séricos de AMH e inhibina B es útil para evaluar la función testicular, sin necesidad de pruebas de estímulo, y orientar el diagnóstico etiológico en el hipogonadismo masculino en pediatría.

During childhood, the hypothalamic-pituitary-gonadal axis is partially quiescent: gonadotropin and testosterone levels decrease, but Sertoli cells remain active, as shown by serum anti-Müllerian hormone (AMH) and inhibin B levels. Therefore, hypogonadism may be diagnosed during childhood, without the need for stimulation tests, provided Sertoli cell function is assessed. Serum AMH levels are high from fetal life until the onset of puberty. Testicular AMH production increases in response to FSH but is potently inhibited by androgens. Serum inhibin B levels are high until the age of 3-4 years in boys; although they decrease thereafter, they remain clearly higher than in girls of the same age. During the early stage of puberty, serum inhibin B increases again to reach adult values. AMH and inhibin B are undetectable in the serum of anorchid patients. In boys with fetalonset primary hypogonadism affecting the whole testicular parenchyma, AMH and inhibin B are low in serum. Conversely, they are normal or high when only the interstitial tissue of the gonads is impaired. AMH and inhibin B are low in children with central hypogonadism and persist low during pubertal age. FSH treatment induces an increase in both Sertoli cell markers. In conclusion, the determination of serum AMH and inhibin B levels is useful for the assessment of testicular function, without the need for stimulation tests, in pediatric patients.

New perspectives in the diagnosis of pediatric male hypogonadism: the importance of AMH as a Sertoli cell marker / Novas perspectivas no diagnóstico do hipogonadismo pediátrico masculino: a importância do AMH como marcador de células de Sertoli

Sertoli cells are the most active cell population in the testis during infancy and childhood. In these periods of life, hypogonadism can only be evidenced without stimulation tests, if Sertoli cell function is assessed. AMH is a useful marker of prepubertal Sertoli cell activity and number. Serum AMH is high from fetal life until mid-puberty. Testicular AMH production increases in response to FSH and is potently inhibited by androgens. Serum AMH is undetectable in anorchidic patients. In primary or central hypogonadism affecting the whole gonad and established in fetal life or childhood, serum AMH is low. Conversely, when hypogonadism affects only Leydig cells (e.g. LHβ mutations, LH/CG receptor or steroidogenic enzyme defects), serum AMH is normal or high. In pubertal males with central hypogonadism, AMH is low for Tanner stage (reflecting lack of FSH stimulus), but high for the age (indicating lack of testosterone inhibitory effect). Treatment with FSH provokes an increase in serum AMH, whereas hCG administration increases testosterone levels, which downregulate AMH. In conclusion, assessment of serum AMH is helpful to evaluate gonadal function, without the need for stimulation tests, and guides etiological diagnosis of pediatric male hypogonadism. Furthermore, serum AMH is an excellent marker of FSH and androgen action on the testis.

As células de Sertoli são a população de células mais ativa nos testículos durante a primeira e segunda infância. Neste período, o hipogonadismo só pode ser evidenciado sem o uso de testes estimulatórios se a função das células de Sertoli for avaliada. O AMH é um marcador útil do número e da atividade das células de Sertoli no período pré-puberal. A concentração sérica de AMH é alta da metade da vida fetal até a metade da puberdade. A produção de AMH pelos testículos aumenta em resposta ao FSH e é potencialmente inibida por androgênios. O AMH sérico não é detectável em pacientes anorquídicos. No hipogonadismo central ou primário afetando a gônada inteira, ou estabelecido na vida fetal ou infância, a concentração de AMH sérica é baixa. Por outro lado, quando o hipogonadismo afeta apenas as células de Leydig (por exemplo, nas mutações, LHβ, defeitos do receptor de LH/CG ou das enzimas esteroidogênicas), a concentração de AMH sérico é normal ou alta. Em meninos púberes com hipogonadismo central, a concentração de AMH é baixa para o estágio na escala de Tanner (refletindo a falta de estímulo pelo FSH), mas alta para a idade (indicando a falta do efeito inibidor da testosterona). O tratamento com FSH provoca um aumento do AMH sérico, enquanto a administração de hCG aumenta os níveis de testosterona, que fazem a downregulation do AMH. Em conclusão, a concentração sérica de AMH é útil na avaliação da função gonadal, excluindo a necessidade de testes estimulatórios, e direciona o diagnóstico etiológico do hipogonadismo pediátrico masculino. Além disso, o AMH sérico é um marcador excelente da ação do FSH e dos androgênios nos testículos.

Anti-Müllerian hormone in disorders of sex determination and differentiation

A masculinização dos genitais internos e externos durante o desenvolvimento fetal depende da existência de dois hormônios testiculares distintos: a testosterona secretada pelas células de Leydig conduz à diferenciação dos dutos de Wolff, do seio urogenital e dos genitais externos, enquanto que o hormônio anti-Mülleriano (HAM) produzido pelas células de Sertoli provoca a regressão dos dutos de Müller. A falta de ação do HAM no início da vida fetal resulta na formação de tubas uterinas, útero e terço superior da vagina. Em fetos 46,XY, a falta do HAM pode resultar de disgenesia testicular, afetando tanto as células de Leydig quanto as de Sertoli: nesse caso, a presença de remanescentes Müllerianos está associada a genitais externos femininos ou ambíguos. Por outro lado, distúrbios na ação do HAM podem resultar de mutações em genes que codificam o HAM ou seu receptor: nessa afecção, conhecida como síndrome da Persistência dos Dutos de Müller, a produção de testosterona é normal e os genitais externos são virilizados normalmente. Finalmente, o HAM costuma ser secretado normalmente em pacientes com intersexo decorrente de defeitos restritos à síntese ou à ação de andrógenos, resultando em indivíduos com genitais externos femininos ou ambíguos com ausência de derivados de Müller.

Anomalías de la diferenciación sexual / Disorders of sex differentiation

In mammals, chromosomal, genetic, gonadal and genital sex are normally coincident. In the XY fetus, the genital ridges express SRY and other genes inducing testicular development. The testes secrete testosterone, which virilizes internal and external genitalia, and AMH induces the progression of the anlagen of the uterus and fallopian tubes. In the XX fetus, ovaries develop; owing to the absence of testicular hormones, internal and external genitalia follow the female pathway. All disorders impairing gonadal differentiation result in a female phenotype, even if no ovarian tissue is present, whereas all disorders inducing an increased androgen production result in virilization of internal and external genitalia, even if ovaries exist. In XY fetuses, only one of the hormone-dependent pathways (androgen- or AMH-dependent) may be affected. Finally, certain disorders that cannot be explained by hormone dysfunction, result from altered expression or function of morphogenetic factors involved in the early development of genital anlagen of the embryo.

En los mamíferos, los sexos cromosómico, genético, gonadal, genital interno y genital externo son normalmente coincidentes. Cuando la constitución cromosómica es XY, las crestas gonadales expresan el gen SRY y otros genes que inducen su desarrollo en sentido testicular. Los testículos producen testosterona, que favorece la masculinización de los conductos genitales internos y de los genitales externos, y AMH, que provoca la regresión del esbozo del útero y de las trompas de falopio. Si la constitución cromosómica es XX, se forman los ovarios; la falta de hormonas masculinas resulta en el desarrollo del útero y trompas y en una diferenciación femenina de los genitales externos. Cualquier alteración del desarrollo que afecte la formación de las gónadas provocará un desarrollo de los genitales en sentido femenino, aún cuando los ovarios no se formen. Cualquier exceso de andrógenos en un feto XX llevará a una virilización de los genitales externos, aún cuando existan los ovarios. En los individuos XY, es posible que se afecte sólo uno de los ejes (andrógenos o AMH). Finalmente, puede haber malformaciones cuya explicación no esté basada en disfunciones hormonales, sino en alteraciones de factores morfogenéticos involucrados en el desarrollo embrionario temprano de los esbozos de los genitales.

Diferenciación sexual embrio-fetal: de las móleculas a la anatomía / Fetal sex differentiation: from molecules to anatomy

El sexo del embrión queda determinado en el momento de la fecundación según que el espermatozoide contenga un cromosoma X o un cromosoma Y. Sin embargo, trascurren varias semanas durante la embriogénesis humana sin que existan diferencias evidentes-aún al microscopio- entre un feto de sexo femenino y uno de sexo masculino. A partir de la expresión del gen SRY en los fetos XY, las futuras gónadas inician una serie de eventos caracterizados por expresión de proteínas, que determinan cambios citológicos, histológicos y funcionales característicos de los testículos. Este evento relativamente temprano en el desarrollo del sexo se denomina determinación sexual, dada su importancia determinante en el resto de los eventos que se suceden luego. Los testículos secretan dos hormonas, hormona ani-Mülleriana y testorona, cuya acción provoca la masculinización de los esbozos de los órganos genitales internos y externos, que no mostraban hasta entonces diferencias entre los sexos. El proceso de diferenciación de los genitales se denominan diferenciación sexual fetal. Poco se conoce hasta hoy sobre los mecanismo que inducen a las gónadas a tomar caminos ováricos en el feto XX. Es sabido desde hace tiempo, en cambio, que la falta de las hormonas testiculares resulta en la feminización de los genitales internos y externos, independientemente de la existencia o ausencia de ovarios. El conocimiento de los mecanismos moleculares, celulares y endocrinos involucrados en el desarrollo sexual fetal permiten comprender mejor la patología resultante de sus respectivas alteraciones que generan cuadros clínicos conocidos como ambigüedades sexuales